【四海读报】20251229：创新药盘点系列报告（24）：高血压

难治高血压后线药物梳理

【原报告在线阅读和下载】：20251229【MKList.com】创新药盘点系列报告（24）：难治高血压后线药物梳理 | 四海读报

【迅雷批量下载】：链接：https://pan.xunlei.com/s/VOXJ23RJHhoECPL5FRrVathfA1     提取码：umqb
【夸克批量下载】：链接：https://pan.quark.cn/s/fe42cc605010   提取码：j4Vv

1. 一段话总结

难治高血压（u/rHTN）后线治疗存在未满足需求，传统药物如螺内酯（Spironolactone）存在高血钾、性激素相关副反应等痛点，新一代创新药主要围绕AGT（血管紧张素原）和ASI（醛固酮合成酶抑制剂）两大靶点布局；海外进展中，Baxdrostat（ASI类）已提交NDA，在多药基础上实现稳定降压且安全性更优，Zilebesiran（AGT siRNA）启动1.1万人CVOT Ph3研究，将创新边界延伸至心血管终局，国内企业积极布局相关靶点，未来心肾终点临床数据读出将成核心催化，美国市场潜在空间乐观情景下可达72亿美元。

2. 思维导图

3. 详细总结

一、高血压治疗现状与难治高血压定义

1. 疾病概况：

   • 高血压是常见心血管疾病，原发性占比90-95%，受盐敏感、肥胖等因素驱动；继发性常见诱因包括OSA（25-50%）、CKD（~14%）等。
   • 诊断标准（2025 ACC/AHA）：收缩压（SBP）≥130 mmHg或舒张压（DBP）≥80 mmHg为高血压，其中Stage 2为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg。

2. 治疗路径：

   • 一线推荐：ACEi/ARB（血管紧张素转化酶抑制剂/受体阻滞剂）、CCB（钙通道阻滞剂）、噻嗪类利尿剂三联组合。
   • 后线选择：4线优先推荐MRA（盐皮质激素受体拮抗剂），5线可考虑β受体阻滞剂、α1受体阻滞剂或RDN（肾动脉去神经术）。

3. 难治高血压分类：

   • uHTN（未控制高血压）：使用≥2种降压药后血压仍未达标，美国以140/90 mmHg为标准规模约7.2M人。
   • rHTN（难治高血压）：使用≥3种降压药（含利尿剂）未达标或需≥4种药物控制，美国对应规模约6.9-8.9M人，50%伴CKD、30%伴CVD。

二、传统后线治疗药物及痛点

三、新一代创新药核心进展（AGT/ASI靶点）

（一）AGT靶点（RAAS通路上游）

• 作用机制：抑制肝脏合成AGT，减少下游Ang I/II生成，降低“旁路逃逸”，技术路径以siRNA/ASO为主，长效优势提升依从性。

• 代表药物：Zilebesiran（Roche/Alnylam）

  • 临床数据：

    • KARDIA-1（单药）：300 mg组6月动态SBP pbo adj. -14.5 mmHg，效果优于ACEi类药物。
    • KARDIA-3（2-4药背景）：整体降压中性，但利尿剂背景、基线SBP≥140 mmHg亚组有效（pbo adj. -9.2 mmHg）。

  • 关键进展：2025年启动Ph3 ZENITH研究，入组1.1万人，聚焦ASCVD人群心血管终局，预计2030年完成。

• 国内布局：舶望制药BW-00163（Ph2）、先衍生物LDR2402（Ph2）、恒瑞医药HRS-9563（Ph1）等。

（二）ASI靶点（醛固酮合成抑制）

• 作用机制：高选择性抑制CYP11B2，从源头减少醛固酮生成，无MRA类性激素副反应，安全性更优。

• 代表药物对比：

  药物	企业	选择性（CYP11B2:B1）	核心临床数据	进展
  Baxdrostat	AZ（收购CinCor）	100:1	BaxHTN（Ph3）：2 mg组12周诊室SBP pbo adj. -9.8 mmHg，高钾血症发生率7.9%	2025年12月提交NDA，启动CKD/HF终局Ph3
  Lorundrostat	Mineralys	374:1	LAUNCH-HTN（Ph3）：50 mg组12周诊室SBP pbo adj. -11.6 mmHg，CKD患者UACR降31%	预计2025年底-2026Q1提交NDA
  Vicadrostat	勃林格殷格翰	250:1	Ph2：CKD患者UACR降46%（联用恩格列净）	启动EASi-HF/EASi-KIDNEY Ph3

四、市场空间与投资要点

1. 市场空间测算（美国市场）：

   • 支付限制：商保通常要求专科医生处方、前线药物充分使用等Prior Authorization条件。
   • 渗透率假设：无CVOT数据时uHTN渗透率0.5-1.9%、rHTN 2.3-6.0%；CVOT阳性后渗透率提升至1.3-3.8%、4.8-10.6%。
   • 潜在规模：乐观情景下u/rHTN整体市场达72亿美元，中性情景51亿美元。

2. 投资建议：

   • 核心催化：2028-2030年多项心肾终局Ph3数据读出（EASi-KIDNEY、BaxDUO系列、ZENITH等）。
   • 关注方向：国内布局AGT siRNA（如舶望制药、先衍生物）及ASI（如相关企业管线）的企业。

3. 风险提示：临床失败或有效性不及预期、商业化不达预期、市场竞争加剧、技术迭代风险。

4. 关键问题

问题1：新一代难治高血压后线创新药的核心靶点（AGT/ASI）与传统药物相比，优势体现在哪些方面？

答案：核心优势集中在疗效、安全性与依从性三大维度：① 疗效上，ASI类药物（如Baxdrostat）在多药基础上仍能实现稳定降压（安慰剂调整后SBP降幅8.7-14.0 mmHg），接近传统MRA且无脱靶效应；AGT siRNA（如Zilebesiran）单药降压效果优于ACEi，亚组中展现明确获益；② 安全性上，ASI类高选择性抑制CYP11B2，避免了螺内酯的性激素相关副反应，高血钾风险相对可控（Baxdrostat 2 mg组发生率7.9%）；AGT siRNA无需频繁监测电解质，耐受性更优；③ 依从性上，AGT siRNA采用每6个月皮下注射一次，大幅降低服药负担，解决传统每日服药的依从性难题，AGT/ASI均无需额外联用利尿剂，避免了ERA类（Aprocitentan）的液体潴留风险。

问题2：海外核心创新药（Baxdrostat/Zilebesiran）的临床进展与商业化前景如何？

答案：① Baxdrostat（ASI类）：临床进展领先，Ph3 BaxHTN/Bax24研究验证了在2-5种药物背景下的降压疗效，安全性优于螺内酯，2025年12月提交FDA NDA并获优先审评（PDUFA 2026Q2），同时启动BaxDUO系列CKD/HF终局Ph3研究，若获批将快速切入rHTN后线市场，受益于支付方对安全降压药物的需求；② Zilebesiran（AGT siRNA）：Ph2数据显示整体降压中性，但利尿剂背景、高基线SBP亚组有效，差异化布局ASCVD人群CVOT Ph3 ZENITH研究（1.1万人），若成功将获得心血管保护标签，突破传统降压药“仅降血压”的局限，商业化前景更广阔；③ 商业化前景：美国rHTN人群基数约6.9-8.9M人，叠加uHTN亚组需求，乐观情景下市场规模达72亿美元，两款药物凭借机制优势有望占据核心份额，其中Baxdrostat获批节奏更快，Zilebesiran长期增长潜力更大。

问题3：国内企业在难治高血压后线创新药领域的布局特点与投资逻辑是什么？

答案：布局特点：① 靶点集中，主要聚焦AGT siRNA和ASI两大海外验证的核心方向，无明显差异化靶点布局；② 进度滞后海外，AGT siRNA领域多数处于Ph1阶段，仅舶望制药BW-00163进入Ph2，ASI领域暂无进展领先的企业，整体处于跟随阶段；③ 合作模式普遍，如舶望制药与Novartis合作开发AGT siRNA，借助外资企业资源推进临床与商业化。投资逻辑：① 催化驱动，核心关注海外核心药物（Baxdrostat/Zilebesiran）的NDA获批与终局临床数据，若海外验证成功，将带动国内同靶点管线估值修复；② 管线进度，优先关注进入Ph2及以上阶段的企业（如舶望制药BW-00163），临床数据读出确定性更高；③ 技术平台，AGT siRNA依赖GalNAc修饰等递送技术，具备成熟核酸药物平台的企业更具竞争优势，长期看能持续推进管线迭代与联合用药探索。