【四海读报】20260420—创新药盘点系列报告（26）：四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

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一、一段话总结

HFrEF（射血分数降低的心衰） 是全球心血管领域疾病负担最重的慢病，美国约有300万HFrEF患者，尽管已形成ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i四大支柱标准治疗且核心药物逐步仿制药化，但患者心血管死亡残余风险仍达6.8/100人年、心衰住院风险7.6/100人年；抗重构是四大支柱后最具临床价值的升级方向，潜在第五支柱药物需达到复合终点HR 0.75~0.80的硬终点疗效，每日口服剂型商业化峰值有望达30~38亿美元，当前NRG-ErbB、NP-pGC-cGMP、NO-sGC-cGMP三大通路为研发核心，仅Vericiguat获批恶化HFrEF细分适应症，多数在研药物处于临床验证阶段。

二、思维导图

三、详细总结

（一）HFrEF疾病概况与疾病负担

1. 疾病定义
   HFrEF为射血分数降低的心衰，诊断标准为LVEF≤40%，核心病理为心肌收缩效率下降→神经内分泌代偿→心室重构，主要病因包括缺血性心脏病（50%）、扩张型心肌病（15%-30%）。

2. 核心疾病负担

   维度	关键数据
   患者规模	美国心衰670万，HFrEF约300万，2030年将达870万
   死亡风险	门诊患者1年死亡率13.5%，心血管死亡占比70%-80%
   住院负担	年心衰住院120万例，30天再住院率18%，单次住院成本1.28万美元
   生活质量	患者KCCQ评分持续下降，日常活动严重受限

（二）HFrEF四大支柱治疗格局

历经30年临床验证，HFrEF形成四大支柱一线治疗方案，核心药物均已证实降低心血管死亡与心衰住院风险，目前核心品种逐步进入仿制药阶段：

1. ACEi/ARB/ARNI：代表药沙库巴曲缬沙坦（Entresto），PARADIGM-HF研究复合终点HR=0.80；
2. β受体阻滞剂：卡维地洛、比索洛尔等，全因死亡HR低至0.35；
3. MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）：螺内酯、依普利酮，心衰住院HR0.63；
4. SGLT2i：达格列净、恩格列净，复合终点HR0.74-0.75。

（三）四大支柱后未满足的核心需求

1. 残余风险极高：在四大支柱全覆盖的治疗背景下，HFrEF患者心血管死亡6.8/100人年、心衰住院7.6/100人年；
2. 现有新药疗效有限：仅Vericiguat获批恶化HFrEF，复合终点HR=0.90，无法显著降低死亡风险；
3. 临床痛点：单纯血流动力学改善无法转化为长期硬终点获益，心肌重构未被彻底逆转。

（四）HFrEF药物升级核心方向

1. 最优机制：抗重构是唯一兼具机制差异化、与标准治疗互补、长期终局价值的方向；

2. 替代终点价值：3-6个月内同时满足以下2-3项，可提升硬终点研究成功率：

   • LVESVI下降8-10mL/m²（10%-15%）
   • LVEF改善5pp以上
   • NT-proBNP下降25%以上
   • KCCQ评分显著改善

3. 硬终点门槛：潜在第五支柱药物需达到复合终点HR 0.75~0.80（等效Entresto改写格局的疗效），统计学显著下限约HR=0.85。

（五）三大核心在研通路与进展

1. NRG-ErbB轴（抗重构核心）

   • 作用：激活抗凋亡、逆重构、改善钙循环通路；
   • 代表药物：泽生科技rhNRG-1（NDA阶段）、信立泰JK07（Ph2）；
   • 疗效：LVEF最大提升12.3pp，LVESV显著下降，亚组人群全因死亡降低73.7%。

2. NP-pGC-cGMP轴

   • 已验证：沙库巴曲缬沙坦（Entresto）明确逆重构与硬终点获益；
   • 在研：PDE9抑制剂（CRD-750）、NPR1激动剂，提升cGMP水平增强抗重构效果。

3. NO-sGC-cGMP轴

   • 已上市：Vericiguat（维立西呱），获批近期恶化HFrEF，复合终点HR=0.90；
   • 在研：sGC激动剂、PDE5/PDE1抑制剂，多数因低血压、疗效不足终止临床。

（六）第五支柱药物商业化测算

（七）风险提示

1. 产品临床失败或疗效低于预期；
2. 商业化渗透率、定价不及预期；
3. 赛道竞争加剧、技术迭代风险。

四、关键问题与答案

问题1：HFrEF四大支柱治疗已成熟，为何仍存在极高的未满足临床需求？

答案：核心原因有三点：①残余风险居高不下，即便规范使用四大支柱药物，HFrEF患者心血管死亡风险仍达6.8/100人年、心衰住院风险7.6/100人年；②心室重构未被彻底逆转，现有药物以神经内分泌调节、血流动力学改善为主，无法从根源逆转心肌病理性重构；③细分人群无有效方案，近期恶化、重度心衰等人群缺乏能显著降低死亡风险的药物，已上市Vericiguat仅能小幅降低住院风险。

问题2：成为HFrEF领域“第五支柱”药物，需满足哪些临床硬指标与商业化条件？

答案：临床硬指标：①硬终点复合终点HR需达到0.75~0.80（等效沙库巴曲缬沙坦的颠覆性疗效）；②短期替代终点3-6个月内实现LVEF提升5pp以上、LVESVI下降10%以上、NT-proBNP下降25%以上；③剂型优先每日口服，静脉剂型因依从性差渗透率打6-7折。商业化条件：定价约5000美元/年，药物经济学性价比达标，口服剂型目标人群渗透率达20%-25%。

问题3：HFrEF在研药物三大核心通路中，哪条最具临床价值，代表药物进展如何？

答案：NRG-ErbB轴最具临床价值，是直接靶向心肌逆重构的核心通路，疗效显著优于其他通路。代表药物进展：①泽生科技重组纽兰格林（rhNRG-1） 处于NDA阶段，特定亚组人群全因死亡降低73.7%；②信立泰JK07 处于Ph2阶段，单次给药180天LVEF最高提升12.3pp，逆重构效果突出。该通路是目前最有望成为“第五支柱”的研发方向。